D-二聚体检测的临床应用2.1静脉血栓栓塞症(Venousthromboembolism,VTE)的临床应用2.1.1肺栓塞名词解释 肺栓塞(Pulmonaryembolism，PE)是由内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环功能障碍的临床综合征，其病因包括:肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞和细菌栓塞等。 肺血栓栓塞症(Pulmonarythromboembolism，PTE)是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床表现和病理生理特征，是最常见的肺栓塞类型，通常所称的肺栓塞常常指PTE。流行病学调查 全球每年确诊的肺栓塞和深静脉血栓患者约数百万人。美国每年每10万人中就有人罹患第一次的静脉血栓栓塞症，其中肺栓塞69人、深静脉栓塞48人，每年因静脉血栓栓塞症住院人数占总住院人数的0.3%～0.4%左右[16]。近年来，PTE发病率逐年上升，年住院总人数已达,例，死亡患者占住院总死亡患者的5%～10%；且大部分死亡病例都发生在诊断确定后2.5小时内，在心血管急症中列第3位。肺栓塞在危重病患者中具有较高的发病率，年法国学者对重症监护病房(ICU)位发生呼吸衰竭需要气管插管的患者进行了CT检查，发现其中18.7%患者罹患肺栓塞，而其中60%并没有任何肺栓塞的症状，因此急诊科及重症医学科医师要重视危重病患者发生肺栓塞的可能性。 中国静脉血栓栓塞防治协作组(NationalCooperativeProjectforthePreventionandTreatmentofVenousThromboembolism,NCPPT)对我国年～年肺栓塞的流行病学进行了调查。在对着12年间全国60医院16,,名住院患者的调查发现，其中18,人诊断为肺栓塞。进一步分析发现肺栓塞患者占住院病人的0.1%，男性明显高于女性，随着年龄的增长其肺栓塞发生率也呈倍数上升。肺栓塞发生率和死亡率与地域分布有关，北方发病率高于南方，但死亡率低于南方。研究结果也显示西方高加索人群比亚洲人发生率高3～5倍，其原因可能与遗传结构和生活习惯有关。这种易栓塞体质分可分为先天遗传性和后天获得性两大类。遗传性易栓体质与基因变异有关，在亚洲常见的有ProteinS、ProteinC和抗血栓-III缺乏症，这类人群在欧美国家约占10%，但亚洲国家占50%左右。欧美国家的易栓体质常见为的FactorVLeiden和ProthrombinG/A突变，这很少见于东方人。后天获得性易栓症体质大多与抗磷脂抗体综合征和恶性肿瘤有关。临床表现 急性肺栓塞缺少特异性的临床表现。其临床表现主要取决于栓子的大小、数量、栓塞的部位及患者是否存在心、肺等器官的基础疾病。急性呼吸困难、胸痛、咯血和昏厥是急性肺栓塞常见的临床症状。有学者取前三个常出现的临床症状称为“肺栓塞三联征”。另外由于低氧血症及右心功能不全而出现缺氧表现，如烦躁不安、头晕、胸闷以及心悸症状也会出现在较严重的患者。临床诊断 急性肺栓塞的临床表现多样且特异性不高。当务之急是选择一套发展成熟且有循证依据的临床预测准则(Clinicalprecisionrule)。常用的临床预测准则由三部分组成，即:临床预测评分系统(Clinicalprobabilityscore)、疾病危险度分级(Riskcategory)和高敏感度的D-二聚体检测。年WellsPS等人结合病史、症状和体格检查发展出第一套临床预测准则即Wellsscore，然后又结合疾病危险度分级的概念和使用高敏感度的D-二聚体检测方法发展了临床诊断研究。此后，其他学者也提出了不同的临床预测准则如Genevascore、RevisedGenevascore、Simpli?edrevisedGenevascore、Miniatiscore、Charlotterule以及PulmonaryEmbolismRule-OutCriteria(PEROC)等。年有学者对临床上怀疑肺栓塞的患者利用Wellsscore、RevisedGenevascore和Genevascore等临床预测准则并结合D-二聚体检测来进行肺栓塞诊断的前瞻性研究作了荟萃分析，研究发现这几种预测方法其敏感度和阴性预测值无显着性差异；然而，在特异性方面，Wellsscore二分法明显优于其他两种方法，即可排除更多的疑似肺栓塞患者,提升整体医疗资源的效率。在危险度分级方面Wellsscore有两个分类方法,类如:三阶段分层(低、中、高)或两阶段分层(不大可能肺栓塞和可能肺栓塞)。考虑到临床医师使用的方便性，目前临床上常用两阶段的危险分层法，这种两阶段的分层法可以快速排除很多疑似肺栓塞患者(Wellsscore≤4分归入“不太可能”肺栓塞危险分组)，减少了使用昂贵的检查来排除肺栓塞，而另一方面也可以立即将“可能”疑似急性肺栓塞患者(4分归入“可能”肺栓塞人群)直接进行螺旋CT或血管造影检查来明确诊断，争取治疗的黄金时间。 被排除肺栓塞的患者的安全性也需要长期追踪并观察后续的并发症。年PashaSM荟萃分析了例被归类为Wellsscore≤4分且D-二聚体浓度ng/ml的患者，随访3个月后统计其罹患静脉血栓栓塞症与死亡发生率进行荟萃分析，结果显示被排除肺栓塞诊断的病人3个月内静脉血栓栓塞症发生率为0.34%，阴性预测值为99.7%。而使用VIDASD-二聚体检验方法来进一步排除肺栓塞的患者中并没有致死性肺栓塞的发生。D-二聚体用于特殊人群肺栓塞的筛查和诊断老年人群 急性肺栓塞的发病率与年龄相关，年龄越大发病率越高。有研究结果提示70～89岁之间的老年人急性肺栓塞的发生率比50～59岁的中年人群增加了3.7倍，其发生率比70岁以下的发生率总和还高。老年人发生肺栓塞的危险因素主要为卧床和深静脉血栓形成。目前研究发现D-二聚体浓度随着年龄的增加而上升，当年龄超过80岁时体内D-二聚体浓度小于ng/ml的比率只有5%，由于生理现象造成了D-二聚体临界浓度的增加。因此，D-二聚体浓度临界值需要做适当的调整才能适合于老年人群的筛查。最近有研究提出依年龄调整D-二聚体浓度临界值的方法。DoumaRA等对年龄大于50岁临床怀疑肺栓塞的患者进行依年龄调整D-二聚体临界值浓度的研究。研究共分三阶段来验证依年龄来调整D-二聚体临界值的证据力，并选用VIDASD-二聚体检测方法进行分析。结果发现选用VIDASD-二聚体检测方法，利用年龄乘以10作为D-二聚体临界浓度，可以大幅改善临床成本效率和特异度。
孕妇 美国孕妇罹患静脉血栓栓塞症的发生率为1.72‰，而每10万人有1.1人死于静脉血栓栓塞症。在英国，急性肺栓塞是孕妇急症死亡的首要原因。孕妇D-二聚体浓度随着妊娠期增加而增加，生产后迅速下降，到产后4～6周恢复至正常，因此用成年人的D-二聚体临界浓度来排除孕妇疑似肺栓塞是困难的。全面了解妊娠期D-二聚体浓度的变化才能制定安全可靠的临界浓度用于排除孕妇的肺栓塞。 许多学者提出随着孕期进展，应当适时改变D-二聚体浓度的临界值来排除PE。KlineJA分析了50位怀孕妇女D-二聚体浓度(D-二聚体检测临界值ng/mL)，提出、和ng/mL3个数值分别代表正常怀孕妇女三阶段产程D-二聚体浓度的临界值。年KovacM等人统计了位孕妇其中12位怀疑静脉血栓栓塞，分析3个孕期D-二聚体浓度的变化，提出、和ng/mL(D-二聚体检测临界值ng/mL)分别为3个孕期怀疑静脉血栓栓塞的临界值，其敏感度与阴性预测值达到%。年欧洲急性肺栓塞诊断和管理指南指出虽然孕妇随着孕期进展体内D-二聚体浓度增加，超过50%孕娠20周时体内D-二聚体浓度大于ng/mL，然而，综合各种因素后认为D-二聚体浓度临界值ng/mL依然具有排除肺栓塞的临床诊断价值。因此，指南建议D-二聚体检测仍可作为排除妊娠妇女疑似肺栓塞的工具；但是年美国胸腔学会/胸部放射学学会官方临床实践指南并没有推荐D-二聚体检验做为孕妇排除肺栓塞诊断工具，最重要的原因是孕妇本身随着孕期进展体内D-二聚体浓度增加，按以前所订的标准无法有效的排除肺栓塞。截至目前，并没有很多随机临床试验来制定孕妇随着孕期进展D-二聚体浓度的临界值，因此指南认为目前证据力仍不足以将检测D-二聚体放入临床预测诊断。
总之，孕妇D-二聚体浓度会随着产程进展而增加，仍没有足够的证据力可以利用目前制定的D-二聚体浓度临界值来排除孕妇肺栓塞。 小结:肺栓塞具有较高的发病率和病死率。急性肺栓塞是急诊科常见的高危胸痛疾病之一，但因缺乏特异性的症状和体征，难以在短时间内做出正确的诊断。Wellsscore两阶段分层的临床预测准则和高敏感度的D-二聚体检测方法的联合运用，能够帮助急诊科医师及时筛查急性肺栓塞和提高诊断的准确率。年龄和妊娠状态影响D-二聚体的浓度，依年龄调整D-二聚体浓度临界值的方法适合于老年人群急性肺栓塞的筛查；但对于孕妇排除急性肺栓塞的D-二聚体浓度临界值仍存在争议。2.1.2深静脉血栓形成名词解释 深静脉血栓形成(Deepveinthrombosis,DVT)是由于发生在小腿及大腿的深层静脉血栓，引起血管内的血流部分或完全阻塞。流行病学调查 全球每年每10万人有70～人患深静脉血栓症，美国每年约有20万人罹患此病。深静脉血栓的症状通常难以察觉，往往等到急性肺栓塞发生时才发现同时伴随着深静脉血栓。主要原因是突发的肺栓塞常常造成生命的威胁，促使临床医师找寻引发肺栓塞血栓的拴子来源。临床表现 深静脉血栓的临床症状主要包括肿胀、疼痛及皮肤变色等。体格会发现小腿有压痛、单侧水肿、发热、皮肤变色及表层静脉扩张的表现。临床诊断 深静脉血栓的临床表现缺乏特异性，导致深静脉血栓的诊断率往往偏低。许多学者如YamakiT和SubramaniamRM等提出利用临床预测法则联合D-二聚体检验可以排查DVT[40-43]。DVT临床预测法则与肺栓塞临床预测法思路基本相同，但两者之间存在差异：①临床预测评分系统内容不同；②疾病危险度分级不同，疑似患者选择的辅助检查是下肢静脉超声而不是CT；③判断下肢近端深静脉血栓和远端深静脉血栓的临床准则也需详加考虑。至年所有的研究均证实深静脉血栓改良式Wellsscore(ModifiedWellsscore)小于2分且D-二聚体检测阴性者，可排除下肢近端深静脉血栓。对于低预测概率的人群结合D-二聚体检测阴性，可排除下肢远端深静脉血栓诊断，其阴性预测值达99%。年Lancet杂志针对静脉血栓栓塞症（深静脉血栓和肺栓塞）提出了临床诊断思路流程供医师参考。外也推荐Wellsscore用于深静脉血栓和肺栓塞的临床预测准则评分细项与计分和分类方法。深静脉血栓(年修正版)原始危险分级三分法：低危险度为0分、中危险度为1～2分、高危险度≥3分；而两分法为“不大可能人群”(2分)和“可能人群”（≥2分）。肺栓塞原始危险分级三分法：低危险度分数为0～1分、中危险度为2～6分、高危险度≥7分；而两分法为“不大可能人群”（≤4分）和“可能人群”(4分)。特殊人群深静脉血栓的诊断老年人群 多项临床研究证实依据年龄调整D-二聚体临界值的方法能可靠地排除肺栓塞，以及深静脉血栓。年荷兰学者发表的文章中共收录例疑似深静脉血栓的患者，其中例年龄大于50岁。分析后共有例归类为Wellsscore“不太可能”(Wellsscore2分)的人群，再利用两种D-二聚体检测(VIDAS和Tinaquant)方法来进行深静脉血栓诊断的循证医学的研究。研究者将依据年龄调整D-二聚体的临界值方法分成两种方式。第一种方式:年龄大于50岁时，D-二聚体临界值为年龄乘以10；第二种方式:年龄大于60岁时，D-二聚体临界值固定为ng/mL。分别计算两种方式的排除率和阴性率并与传统方法（临界值ng/mL）比较。结果发现两种依年龄调整方式其排除率相当，分别为47.8%和47.4%，高于传统方法(42%)，尤其是年龄大于80岁的患者排除率多出14.5%。另外，针对假阴性率分析，两种方法分别为0.5%和0.3%相对于传统方法为0.3%结果相差不大。结论是依据年龄来调整D-二聚体临界值水平的方法应用于老年人群诊断深静脉血栓是可行的。孕妇年ChanWS分析了位妊娠妇女，其中15位合并深静脉血栓。在阴性预测值≥98%和特异性达60%的条件下，分析ROC曲线下最大面积定出最佳D-二聚体浓度为g/ml(VIDAS)。以VIDAS为例，利用这个最佳浓度来分析孕妇合并深静脉血栓的敏感性、特异性、阴性预测值与阴性似然比分别为93.3%、78.8%、99.4%和0.09[33]。年RosenbergVA也提出，利用具有极高阴性预测值特性的高敏感度D-二聚体检测方法配合临床低可能性的预测准则和超声波检查，可以安全用于孕妇排除深静脉血栓症，避免放射性的检查。 小结：深静脉血栓形成发病率高，是急性肺栓塞的常见病因，其临床表现缺乏特异性。借助改良式Wellsscore的临床预测法则和高敏感的D-二聚体检测，可以进行深静脉栓塞的筛选和排除。年龄和妊娠状态影响D-二聚体的浓度，依年龄调整D-二聚体浓度临界值的方法适合于老年人群深静脉血栓的筛查；但对于孕妇排除深静脉血栓的D-二聚体浓度临界值仍存在争议。2.1.3复发性静脉血栓栓塞症(RecurrentVTE) 高复发率是静脉血栓栓塞症的特性之一。PrandoniP等长期随访例VTE患者10年，发现VTE年累积复发率分别为1年11%、3年19.6%、5年29.1%，而10年后有39.9%的患者复发。目前VTE抗凝剂的使用时间也尚无最佳定论。年AgenoW等前瞻性研究发现患者体内D-二聚体浓度正常时具有较低的复发率。中国学者WangY从到年分析例急性肺栓塞患者经完整治疗后长期体内D-二聚体浓度来预测VTE的复发率，发现D-二聚体浓度较高的人群比浓度正常的人群其VTE复发的风险比高达4.1倍。年《AnnalsofInternalMedicine》也发表一篇荟萃分析研究报告，共纳入了7篇前瞻性研究共收集例复发性静脉血栓栓塞症患者，发现D-二聚体浓度升高是评估静脉血栓栓塞症患者经完整治疗后发生复发的最重要的危险指标之一，其风险比高达2.59倍。总之，D-二聚体检测是VTE患者抗凝治疗目标和定期追踪复发的临床工具。2.1.4住院患者预测静脉血栓栓塞症 我国学者FanJ最近开展了一项前瞻性、多中心的临床研究。连续收集了例因急性病住院的患者，分析了患者入院时的D-二聚体浓度，其中49.1%患者D-二聚体浓度大于ng/ml，追踪90天统计罹患静脉血栓栓塞症比率为14.2%。正常D-二聚体浓度(正常值ng/ml,占50.9%)的患者罹患VTE的比率只有5.6%。进一步分析其风险比高达3.2倍。生存分析也发现，不同D-二聚体浓度的两组患者其90天存活率有统计学差异。2.1.5脑静脉窦血栓症(Cerebralvenoussinusthrombosis,CVST)名词解释脑静脉窦血栓症 脑内静脉(窦)血管系统是脑内许多大小静脉汇流之处，它接受了脑内回流的静脉血，同时静脉窦也是脑脊髓液循环的必经孔道。若静脉窦发生栓塞后，阻碍了静脉血的回流和脑脊髓液的循环，因此出现脑内静脉扩张和颅内压升高。在过去抗生素尚未普及的年代，静脉窦栓塞多半是局部感染造成的，最常见的是中耳炎和鼻窦炎。而近年来感染的并发症已经少见。与易栓症不同，CVST的主要原因是抗磷脂综合征。血液凝固功能异常、红细胞增多症、脱水、溶血性贫血和服用避孕药等也是CVST的常见病因之一。流行病学调查 脑静脉窦血栓症是一种罕见的脑卒中类型，年发病率约为5/万人，占所有脑卒中的0.5%-1%，好发于年轻人，常被误诊。其病因和临床表现形式具有多样性，不仅是神经内科和神经外科医生，也是急诊科、内科、肿瘤科、血液科、妇产科和儿科医生会遇到的临床挑战。临床表现 头痛是脑静脉窦血栓症最常见的症状(90%)、其次为癫痫发作(40%)、轻偏瘫(40%)、意识改变(15%-20%)和视乳头水肿(20%-30%)。脑静脉血栓所致头痛常为弥漫性且常呈数天至数周的进行性加重。少数病人可表现为霹雳样头痛或偏头痛型头痛。临床诊断 脑静脉窦血栓症的确诊基于临床表现、核磁共振静脉造影或CT静脉血管造影检查。D-二聚体检测用于脑静脉窦血栓症的筛查年美国心脏协会/中风协会声明指出利用免疫测定方法或快速酶联免疫吸附法的D-二聚体浓度正常的情况下(ng/ml)，对于低可能性患者可排除脑静脉窦血栓症诊断(IIb；B)。年KosinskiCM等进行了一项多中心研究，共收集例疑似脑静脉窦血栓患者，其中35例确诊。分析D-二聚体浓度小于ng/ml，时其敏感度97.1%、阴性预测值99.6%、特异度91.2%、阳性预测值为55.7%，且临床症状出现时间越久，D-二聚体浓度越低。年DentaliF对14篇共4位脑静脉窦血栓患者进行了荟萃分析，发现D-二聚体小于ng/ml排除CVST的敏感度93.9%、特异性89.7%、阳性似然比9.1、阴性似然比为0.07。以上临床证据显示，D-二聚体小于ng/ml的浓度临界值，可以排除脑静脉窦血栓症。
小结：头痛、癫痫、偏瘫和意识障碍是脑静脉窦血栓症可常出现的症状。高敏感度的D-二聚体的检测方法可以用于脑静脉窦血栓症的排查。
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