冠状动脉内血栓抽吸物炎症机制的研究进展
ST段抬高型心肌梗死(ST-elevationmyocardialinfarction，STEMI)是临床常见的心血管急症，也是造成急性死亡的重要原因。随着社会老龄化，现代生活节奏加快，饮食习惯的改变以及社会、心理等因素的影响，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势。虽然随着经皮冠状动脉介入术(percutaneousecoronaryintervention，PCI)的广泛开展，STEMI的病死率和致残率大大降低，但斑块破裂和远端栓塞导致的无复流现象仍是其严重并发症之一。近年来，大量临床研究表明，血栓抽吸导管可于置入支架前预抽吸血栓，可显著减少STEMI患者PCI术后无复流、慢血流的发生率，改善患者预后。同时，对冠状动脉内血栓抽吸所获样本进行病理分析也为深入研究STEMI的病理生理过程提供了新途径。随着对冠状动脉内血栓抽吸物研究的不断深入，发现炎症反应起着重要作用，本文就冠状动脉内血栓抽吸物的局部炎症浸润、全身炎症活动及其对预后的影响予以综述。
1冠状动脉内血栓抽吸物的局部炎症反应与外周炎症反应的关系大量研究表明，在STEMI中伴有局部和全身的炎症反应，炎症反应导致粥样斑块破裂，血液循环中的中性粒细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞活化，释放多种炎症介质，如C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶9(matrixmetalloproteinases-9，MMP-9)、可溶性CD40配体(solubleclusterofdifferentiation40ligand，sCD40L)、血清淀粉样蛋白A(serumamyloidA，SAA)、组织蛋白酶抑制素(antimicrobialpeptides，LL-37)、脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associatedphospholipaseA2，Lp-PLA2)等，导致心血管事件发生。虽然STEMI中伴有局部和全身的炎症反应，然而病变局部与外周血中的炎性标记物浓度不尽相同。
CRP是研究较为广泛的炎性介质，它们从多种途径导致粥样斑块的形成和破裂。临床上也将它作为心血管事件发生的预测因素。CRP通过诱导细胞黏附分子的产生，诱导单核细胞趋化蛋白-1的产生，减少血管内皮一氧化氮(nitricoxide，NO)的表达，使血管内皮功能失调，并上调基质金属蛋白酶的表达，导致斑块的不稳定。增加血管内皮细胞纤溶酶原激活物抑制物-1的表达及生物活性，促进循环纤溶系统失衡，从而易导致血栓形成。Inoue等通过比较易碎斑块近端与远端的组织CRP水平发现，在稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛患者中，斑块远端的CRP水平均高于近端。无论近端或远端CRP水平还是二者之差，不稳定型心绞痛患者均比稳定型心绞痛患者高。Ko等认为，CRP在多种细胞因子作用下由肝脏产生，所以STEMI患者外周血和病变局部的CRP浓度没有差异。Aggarwal等同样证实，病变局部与外周血中CRP水平相似。
IL是一类具有多种生物活性的细胞因子，可诱导急性期炎性反应的产生，促进多种免疫细胞的分化及活化。引起机体过度炎症反应，增加心血管疾病的易感性和病变严重程度。Ko等认为，IL-1、IL-6和IL-8在病变局部浓度较高，经过反复抽吸，这些因子的浓度逐渐下降，从而预防无复流或慢血流的发生。Aggarwal等证实，病变局部与外周血中IL-6水平相似，而IL-1在病变局部中浓度较高。Maier等发现，与病变局部相比，外周血中IL-6水平较低。
血小板在激活后可大量表达释放sCD40L，sCD40L可以促进炎症介质IL-1、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)的表达，诱导一系列黏附分子如E-选择素等的表达，诱导趋化因子如巨噬细胞炎性蛋白1(macrophageinflammatoryprotein-1，MIP-1)、间质细胞来源因子1(stromalderivedfactor-1，SDF-1)和单核细胞趋化蛋白1(monocytechemotacticprotein-1，MCP-1)等的表达和释放，抑制炎症细胞凋亡，上调基质金属蛋白酶表达，并促进粥样斑块中新生血管形成。Aggarwal等证实，与外周血相比，sCD40L在病变局部中浓度较高。Maier等同样认为，sCD40L在病变局部中浓度较高。
Lp-PLA2主要是由巨噬细胞和泡沫细胞合成分泌，在血浆中有70%～80%与含载脂蛋白B的低密度脂蛋白结合，以复合物的形式被动转运至血管内膜的易损区，随即特异性地水解内膜下的氧化型低密度脂蛋白分子中的氧化磷脂，生成促炎物质溶血磷脂胆碱和氧化型非酯化脂肪酸，从而促进动脉粥样硬化的发生、发展；而另20%则与高密度脂蛋白结合，水解低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，具有抗动脉粥样硬化作用。Lp-PLA2作用具有双重性，很可能取决于它在低密度脂蛋白和高密度脂蛋白上的分布情况。Kolodgie等发现，在易损破裂斑块的坏死核心及周围巨噬细胞中Lp-PLA2表达很强，相反在稳定斑块中表达很少，提示Lp-PLA2能促进巨噬细胞凋亡，促进斑块不稳定。Li等发现，急性冠状动脉综合征患者的Lp-PLA2水平显著高于稳定型心绞痛患者及健康人群。Liu等发现，不稳定型心绞痛患者的Lp-PLA2水平显著高于稳定型心绞痛患者。Maiolino等将例患者分为高Lp-PLA2组和低Lp-PLA2组，随访观察他们的心血管事件发生率和病死率，发现高Lp-PLA2组患者的心血管事件发生率和病死率高，且预后较差。
巨噬细胞能够合成可特异性降解细胞外基质的MMPs。MMPs是一种Zn2+依赖性的内肽酶所组成的蛋白酶家族，在正常成年组织中仅低水平表达，而在血管或组织重构过程中其活性明显上调。研究证明，粥样斑块组织中，不但有大量巨噬细胞浸润，而且还可检测出多种MMPs。Higo等证实，STEMI患者病变局部PCI术前MMP-9浓度相比外周血是明显升高的（P0.05），PCI术后浓度进一步升高，这表明冠状动脉内斑块破裂是MMP-9升高所致，而非坏死心肌细胞产生，提示MMP-9不仅是心血管死亡的风险因子，也是粥样斑块不稳定的标志。
SAA亦是与冠心病相关的炎性介质，该介质可以导致内皮功能紊乱，促进冠心病进展，有研究提出可将其作为急性心肌梗死患者早期死亡率的预测指标。Maier等[7]认为，与病变局部相比，外周血中SAA水平较低。
LL-37参与动脉粥样硬化的病理生理过程，赵汉军等证实LL-37病变局部水平高于全身，其原因可能是血栓成分裂解释放、罪犯血管内激活的中性粒细胞或血管壁细胞释放所致；也可能是由于罪犯血管闭塞暂时阻碍了血流，使局部血管血浆水平未受到全身血液循环变化的影响。
2冠状动脉内血栓抽吸物的局部炎症反应与预后的关系近年来，大量研究证实了STEMI患者冠状动脉内血栓抽吸物的炎症标记物与远端栓塞、心肌再灌注、再狭窄、死亡率密切相关。
Yunoki等应用血型糖蛋白A对冠状动脉内血栓中的红细胞成分进行免疫组化染色，结果显示红细胞为主的血栓含有更多的炎症标记物，反映了血栓负荷较重，进而导致心肌再灌注损伤，证实了冠状动脉内血栓中的红细胞成分是STEMI患者造影术后发生远端栓塞的独立预测因子。ST段回落率(ST-resolution，STR)和心肌染色评分(myocardialblushgrade，MBG)反映了微循环损伤程度，根据MBG≤1和STR50%，Arakawa等证实，冠状动脉内血栓抽吸物的中性粒细胞高密度组(/0.mm2)与冠状动脉微循环障碍密切相关。Iwata等分析了例STEMI患者的急性期(24h)和慢性期(24～72h)冠状动脉内血栓抽吸物，结果表明冠状动脉内血栓中CD34阳性原始细胞与冠状动脉造影术后的再狭窄存在正相关(r＝0.76，P＝0.01)。
3争议及展望虽然TAPAS研究提示，冠状动脉内血栓抽吸可以短暂改善血栓致炎细胞因子的作用，改善STR、MBG等反映心肌灌注的指标，能有效降低远端血栓栓塞、无复流或慢血流的发生。但TASTE研究显示，应用血栓抽吸术后30d、1年的全因死亡率差异无统计学意义，再发心肌梗死、支架内血栓形成、脑血管意外、心力衰竭的再发率差异亦无统计学意义。因此，血栓抽吸能否改良冠状动脉血管内皮的致炎基质、能否改善长期预后还存在争议；年欧洲心脏病学会将血栓抽吸导管的推荐从Ⅱa级更改为Ⅱb级。
目前，为减轻病变部位的炎症负荷，临床倾向于PCI过程中应用血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以有效地减少血小板黏附、聚集，抑制血小板激活过程中缩血管和炎症物质的释放，减少PCI过程中微血栓的脱落和微栓塞的发生，减轻病变部位的炎症负荷。临床工作中也证实STEMI患者在直接PCI中联合应用抽吸导管与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是安全的，并且能够显著减轻患者的炎症负荷、改善心肌组织灌注。这也为血栓抽吸导管的应用提供了循证医学的证据，血栓抽吸联合药物综合治疗可能能够更好地减轻冠状动脉病变部位的炎症负荷，改善患者预后。
4小结目前，随着PCI的广泛开展，以及STEMI后冠心病二级预防药物治疗(包括阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮受体拮抗剂)可有效降低STEMI的病死率和致残率。研究显示在过去20年中，STEMI后心血管事件的发生率有了明显降低，然而，STEMI后的患者仍存在很高的心血管危险。采用血栓抽吸方法进行分析也许可以更准确反映冠状动脉的真实情况和炎症反应变化，为进行急性心肌梗死的相关研究提供了一种新手段。因此，冠状动脉内血栓抽吸物的局部炎症浸润、全身性炎症活动及其对预后的影响仍需要深入探讨、研究。由于血栓抽吸导管的应用目前仍存在争议，血栓抽吸联合药物综合治疗可能能够更好地减轻冠状动脉病变部位的炎症负荷，改善患者预后。
转自：.中国心血管杂志
