低分子肝素在复发性流产中的应用记第13届女性生殖免疫及相关疾病学习班张建平教授精彩授课近年来，国内外研究认为复发性自然流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)与血检前状态密切相关。而由血栓前状态引起的复发性流产中，抗凝治疗被公认为有效的治疗方法，包括低分子肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH)、阿司匹林及中药等。其屮，低分子肝素配伍小剂量阿司匹林占重要地位。血栓前状态导致复发性流产的机制血栓前状态（Prethromboticstate,PTS)是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程，有易导致血栓形成的多种血液学改变。根据其发病原因的不同，血栓前状态可分为遗传性和获得性两种。遗传性的主要有活化蛋白C抵抗和V因子Leiden(FVL)变异、亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变和高同型半胱氨酸血症、血浆纤溶酶原激活物抑制物-1(PA1-1)水平及基因多态性、蛋白s抵抗、抗凝血酶III(ATIII)缺陷、凝血酶原基因GA变异等，获得性的主要为抗磷脂抗体（antiphospholipidantibodies,aPL)引起的抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome,APS)。近年来研究较多的是APS的致病机制。目前认为aPL引起血栓形成可能有以下途径:①通过与β2糖化蛋白I(β2GP-I)结合干扰其抗凝功能。②阻止前列环素的合成，使血栓素/前列环素比值失调，引起全身和胎盘血管的痉挛缺血，血栓形成。③增加血小板活性因子合成，促进血小板聚集，加速血栓的形成。④活化的蛋白C可降解某些凝血因子起到抗凝作用，而aPL可以通过抑制蛋白C的活性导致血栓形成。⑤干扰纤溶酶原激活剂的释放，抑制纤溶酶原向纤溶酶转化，引起纤维蛋白聚集。不同原因血栓前状态的具体作用环节不同，但最终都可以引起凝血功能的异常增高和纤溶功能的降低形成高凝状态。这些异常能直接导致胎盘组织出现血栓倾向，胎盘纤维沉着、形成胎盘梗死灶，最终导致胚胎死亡，发生流产。Rariela等则证实了在部分RSA患者中存在底蜕膜、胎盘绒毛及脐带血管内血栓形成，并推断这可能是促使胎儿死亡的重要原因之一。低分子肝素对复发性流产的治疗作用一、药物基础LMWH是普通肝素（或称标准肝素、未分级肝素，UFH)通过酶或化学解聚过程产生的，是一种由12-18个糖单位组成的葡糖胺聚糖。其分子量相当于普通肝素的1/3，平均分子量为-D(范围-D)。UFH主要通过抑制凝血酶IIa及凝血因子Xa(FXa)的活性实现抗凝作用。两者都依赖于UFH的戊糖结构对ATIII的结合。其中抑制凝血酶IIa的作用要求肝素链、ATIII和凝血酶IIa形成三重复合物，这就需要肝素分子有足够的长度（至少18个糖单位)，但增强ATIII抑制FXa的作用不需要与FXa直接接触，此种作用无最低分子量上的要求。LMWH的作用机制与UFH类似，但LMWH具有更多优越之处。①由于分子量的不同，LMWH和UFH具有不同的抗Xa/抗IIa(抗Xa的比例高则抗栓作用强、副作用小，抗IIa的比例高则抗凝作用强、出血等副作用多）活性。研究表明的抗Xa/抗IIa比值为1:1;而依据不同的分子量大小，LMU—H的抗Xa/抗IIa比值为2:1到4:1。因此，由于减小了对凝血酶IIa的抑制作用，LMWH在达到有效的抗血栓作用的同时可以减少出血等不良反应，在临床应用上很有价值。②LMWH较少与血小板及血小板因子4(PF4)结合，不易引起血小板减少。③LMWH不与血浆非特异性蛋白结合，有更稳定的量效关系。另外，LMWH还可以作用于纤溶系统。胡颖报道皮下注射LMWH可以刺激内皮细胞合成、释放组织型纤溶酶原激活物（即tPA)并下调PA1-1，使纤溶酶原向纤溶酶转化，促进纤溶。LMWH与血浆蛋白、内皮细胞及巨噬细胞的亲和性很低，因此，LMWH的生物利用度高，皮下注射后可达90%左右。LMWH在体内主要通过肾脏代谢，半衰期为UFH的2-4倍，皮下注射后为3-6小时;肾功能衰竭者其半衰期会有不同程度延长。LMWH不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中。二、临床用药近年来发现血栓前状态与复发性流产密切相关，因此针对此类RSA的抗凝治疗成为首选的治疗方案，其中LMWH的作用更是令人白癜风咋治北京治疗白癜风到哪里去最好
