低分子肝素在妇产科疾病及生殖中的应用
医院妇产科陈建明
一、血栓前状态
因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态（PTS），又称为易栓症。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘的微血栓形成。妊娠期发生血栓前状态的患者RSA发生率很高。
PTS不是一种疾病，不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生或何时发生或必然发生。但在一定条件或诱因下有利于血栓栓性疾病的发生，是引发心脑血管疾病的高危因素，也是导致孕产妇死亡的主要原因。
易栓症分为获得性易栓症和遗传性易栓症。前者主要指抗磷脂综合征（APS），约占复发性流产的10%-15%；后者主要包括蛋白S（PS）缺陷症、蛋白C（PC）缺陷症、凝血酶原Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷、FVleiden突变、凝血酶原GA变异及高同型半胱氨酸血症。
1、抗血小板药物
阿司匹林0.05-0.1/d；或波立维75mg/d；或磺吡酮0.2、tid；或双嘧达莫25-50mg，tid；或噻氯匹定0.25，每日1-2次。以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。
华法令初期2.5-5mg/d，维持量平均4-6mg/d。
2、低分子肝素
预防性用药：排卵后即开始低分子肝素治疗，帮助定植、胎盘形成，每天注射低分子肝素1支，如低分子肝素钙U或达肝素U。根据文献报道有多种方法。
①持续用到产后6周；
②D-二聚体（DD）降至正常后继续用药2周停药；
③妊娠12周停用；
④孕23周评估胎儿体重正常可停用肝素。
抗凝治疗：在静脉血栓栓塞初发作后通常需要6个月的抗凝治疗，每天注射低分子肝素2支。既往有血栓史，在妊娠前就开始用低分子肝素抗凝治疗，产后继续抗凝治疗6-12周。
LMWH可在阴道分娩后4～6小时或剖宫产后6～12小时重新开始，或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。
早孕时D-二聚体0.75-1.5mg，每天注射1支低分子肝素；1.5-2.5mg每天2支；3-6mg每天3支；
孕12周以上≥1.5倍时每天注射LMWH1支。
监测肝素治疗的指标主要为APTT，使肝素剂量控制在健康对照的1.5-2.0倍为宜。超过2倍减量或停药。
3、D-二聚体全孕期参考值
未孕0-0.55mg
孕＜13周0-0.7mg
孕14-20周0-1.7mg
孕21-27周0-2.8mg
孕28-34周0-3.25mg
孕＞35周0-3.5mg
二、抗磷脂综合征
抗磷脂抗体（APS）是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在APA，上述症状可以单独或多个共同存在。APA阳性如不予治疗，70%以上将发生自然流产或胎死宫内。
低浓度肝素有抗凝血酶原激酶作用，高浓度肝素可抑制凝血酶，阻止血小板聚集；肝素能直接结合β2-GP-1，其结合位点正是APA与β2-GP-1的结合位点。因此肝素能竞争性抑制β2-GP-1与APA的结合。可恢复因APA作用而受损的滋养细胞侵蚀能力，也可升高因APA作用而下降的胎盘分泌HCG的水平。肝素还可抑制补体激活，因此可以防止母体子宫胎盘循环中补体激活所导致的流产发生。低分子肝素对Xa选择性更高，而对凝血酶作用较弱，抗血小板、诱发出血的作用大为减弱，生物利用度高达98%。
1、抗血小板药物：用法同血栓前状态。
2、低分子肝素
确定妊娠后，皮下注射低分子肝素每天1-2支，直至分娩结束前停用。既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗，在妊娠期不用华法令。由于产后3个月内发生血栓的风险极大，故产后应继续抗凝治疗6-12周；如果可能，在产后2-3周内可以把肝素改为华法令。肝素不能从乳汁中分泌；华法令与蛋白结合，也很少从乳汁中分泌，因此产后用肝素、华法林抗凝，可以继续哺乳。
3、其他药物：美卓乐（甲泼尼松龙）、纷乐（羟氯喹）等。
4、免疫球蛋白：-mg/kg/d，每月一疗程，每疗程连用5-7天，直至孕28-32周或足月。
三、深静脉栓塞
深静脉血栓形成（DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；血栓脱落可引起肺动脉栓塞（PE），两者合称为静脉血栓栓塞症（VTE）。DVT常导致PE和血栓后综合征（PTS），严重者显著影响生活质量甚至导致患者死亡。
血栓前状态未及时治疗或治疗不恰当，则可能发展为血管栓塞，导致流产、早产。
1、推荐药物
急性期DVT，建议使用维生素K拮抗剂联合低分子肝素或普通肝素；在INR达标且稳定24h后，停用低分子肝素或普通肝素。也可以选用直接或间接Xa因子抑制剂。
药物包括普通肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂如华法林、直接Ⅱa因子抑制剂如阿加曲班，Xa因子抑制剂：间接Xa因子抑制剂如磺达肝癸钠，直接Xa因子抑制剂如利伐沙班。
2、抗凝的疗程
推荐：对于继发于一过性危险因素的初发DVT患者，使用维生素K拮抗剂3个月：危险因素不明的初发DVT患者，使用维生素K拮抗剂6～12个月或更长：伴有癌症并首次发生的DVT，应用低分予肝素3-6个月后．长期使用维生素K拮抗剂。对于反复发病的DVT患者和易栓症患者，建议长期抗凝．但需定期进行风险效益评估。
3、低分子肝素
预防性应用：对有血栓倾向、OHSS等高危患者以及已发生中重度OHSS患者，均可注射低分子肝素1-2支以及阿司匹林，至少用至OHSS缓解后2～3周，甚至可以长达整个孕期。对于新鲜周期高危患者可采用冷冻胚胎，再行冻融胚胎移植。
抗凝疗法：低分子肝素每天2-3支；扩充血容量、稀释血液、降低血液粘稠度、防止血小板聚集。
虽然低分子肝素抗凝治疗不能完全避免血栓的发生，但是对于已经发生的血栓治疗效果较好。持续用药至产后，最长至产后6周。
4、磺达肝葵钠
是间接Xa因子抑制剂，治疗剂量个体差异小，每日1次，无需监测凝血功能。对肾功能影响小于低分子肝素。
5、华法令
华法令是维生素K拮抗剂，是长期抗凝的主要药物。治疗首日常与低分子肝素或普通肝素联合使用，建议剂量2.5-6mg/d，2.-3d后开始测量INR，当INR稳定在2.0-3.0并持续24h后停低分子肝素或普通肝素，继续华法林治疗。
5、溶栓治疗
溶栓药物以尿激酶最为常用；溶栓方法有导管接触性溶栓和系统溶栓；手术取栓可迅速解除静脉梗阻。下肢静脉滤器置入可以预防和减少PE的发生。
四、卵巢过度刺激综合征
卵巢过度刺激综合征（OHSS）为促排卵最严重的并发症，以双侧卵巢多个卵泡发育、卵巢增大、毛细血管通透性异常、异常体液和蛋白外渗进入人体第三间隙为特征而引起的一系列临床症状如胸腹水、深静脉栓塞等。
1、抗血小板药物：用法同血栓前状态。
2、低分子肝素
预防性应用：当多个卵泡成熟E2大于-pg时，有发生OHSS风险的可能，在注射GnRH-a的同时，注射低分子肝素每天1支，直至来月经或OHSS风险消失。如妊娠继续注射至8-12周，或根据凝血功能等注射更长时间。
OHSS治疗：每天注射低分子肝素1-3支直至OHSS缓解后2～3周，甚可长达整个孕期。
其他药物：白蛋白、羟乙基淀粉、低分子右旋糖酐、溴隐亭、来曲唑、消炎痛、扑尔敏、强的松等。
五、多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（PCOS）常引起一系列代谢紊乱和远期并发症，如胰岛素抵抗、糖耐量异常、血压升高、血脂谱异常、代谢综合征（MetS）等，因此，这些女性即使受孕，流产、早产和中晚期妊娠并发症如妊娠糖尿病、妊娠期高血压疾病等的风险亦增加。
低分子肝素
妊娠早期每天注射低分子肝素1-2支至少至孕8-12周，可预防和抑制血栓形成，促进滋养叶细胞增生，提高HCG数量，明显改善妊娠结局。妊娠中晚期注射低分子肝素可预防或减少妊娠期高血压、子痫前期、胎儿宫内发育迟缓等疾病发病率。
六、HCG上升缓慢
早孕初期，HCG水平约36～48小时增长一倍；当HCG水平达到～0IU/L时，HCG上升速度开始减慢，约3-7天翻倍。HCG于妊娠8～10周达到高峰，约为00～00IU/L，持续10日后（约1～2周）迅速下降，约在妊娠20周下降到最低值，持续至分娩。
LMWH对于滋养细胞的分化、侵袭具有促进作用，还具有抗凝、抗栓、抗炎和免疫调节的功能；对于早期妊娠自然流产的绒毛进行培养，肝素可以通过增加其金属基质蛋白酶的表达活性进而促进其侵袭。这一基础研究也支持了抗凝治疗在安胎治疗中的应用。LMWH促进滋养细胞增殖和分化，通过抗氧化作用调节细胞凋亡，增加早孕期绒毛外滋养层细胞的侵袭能力，影响滋养细胞分泌HCG的水平，体外试验治疗剂量的LMWH可以促进滋养细胞增长。目前临床上对RSA患者早孕时血β-HCG上升缓慢的患者注射LMWH保胎，获得满意效果。
低分子肝素
早孕时HCG上升缓慢或孕囊/胚胎发育不良时，每天注射低分子肝素1-2支，在HCG上升速度正常和胚胎发育正常后再注射1-2周。
七、重度子痫前期
重度子痫前期是妊娠期高血压疾病病情发展较为严重的阶段，此时患者呈高凝状态，血管痉挛，各器官缺血缺氧，血管内皮受损，红细胞大量破坏，凝血物质进人血液导致凝血功能明显异常，严重者可导致DIC的发生，严重威胁孕妇和胎儿的安危。
近年研究认为重度子痫前期发病机制之一是血液高凝状态，即血管内微血栓形成。而低分子肝素具有抗凝抗血栓、免疫调节、抗炎、降压、降血脂、利尿消肿等作用。
血管内皮损伤后，多种因素导致凝血系统与纤溶系统失去动态平衡，易造成子宫微循环障碍，引起胎盘缺血缺氧，出现高血压、蛋白尿和水肿等临床表现，严重时并发子痫、胎盘早剥，甚至DIC。
治疗：低分子肝素具有抑制凝血活酶形成、降低凝血酶活性、抑制纤维蛋白形成并抑制血小板凝聚和释放等多种功能。低分子肝素用于子痫前期的治疗以改善全身脏器血液循环而达到恢复各受累脏器功能的目的，并能降低重度子痫前期孕妇血浆中DD水平，阻断DIC。在孕10-11周甚至更早使用，直至分娩前1-3天，可以预防妊娠期高血压疾病的发生及胎儿宫内发育迟缓的风险。
阿司匹林为抗血小板药物，具有阻止血小板黏附聚集、改善血液高凝状态的作用。增加胎盘血运，利尿降压，改善母儿预后，特别是早期使用更可有效预防子痫前期与胎儿宫内迟缓。
妊娠12周之前，阿司匹林75mg、低分子肝素1-2支皮下注射，可以降低既往有子痫前期、溶血、肝酶升高及HELLP综合征、宫内发育迟缓、低体重出生儿、无APS遗传性血栓形成倾向孕妇早发型高血压疾病的发生。
八、胎儿生长受限
胎儿生长受限（FGR）是严重危害胎儿生存质量的产科并发症之一。影响胎儿的生长因素包括母亲营养供应、胎盘转运和胎儿遗传潜能。
目前临床上常用补充营养物质如氨基酸、脂肪乳及右旋糖酐加丹参等促进细胞代谢，改善微循环的方法治疗FGR，虽在一定程度上有利于维持胎盘功能，但部分患者治疗后并无改善。近年研究表明，FGR患者血液的高凝状态及胎盘局部梗死与FGR的发生密切相关；而LMWH能改善血液高凝状态、降低血液粘滞度，减少血管阻力，改善胎盘血供，促进胎儿生长发育。
用LMWH治疗FGR患儿，其平均每周宫高、双顶径、头围、腹围增长明显，脐血流S/D值、PI、RI值显著下降，血流阻力降低，胎盘血流灌注增加，供给胎儿的营养物质增加，促进了胎儿的生长，降低了新生儿窒息率，胎龄、羊水量、生物物理评分也明显升高，支持了LMWH可改善胎盘血液供应的学说。
低分子肝素
1、LMWH治疗FGR时间越早越好，最好在孕30-32周时开始，每天皮下注射低分子肝素1支，术前或产前4-6h停药，产后12-24h方可继续用药。孕36周后开始治疗效果差。
2、从证实有生机儿起开始用，每天皮下注射LMWH1支，直至产后3周停药。
阿司匹林从孕10-12周起开始用，到孕36周停药。
九、反复着床障碍
着床障碍：是指胚胎与子宫内膜在建立这种紧密联系的过程之前的某个环节发生异常，导致胚胎不能着床。
反复着床障碍（RIF）指在数个IVF周期中，移植胚胎而未能着床。
反复着床障碍病因主要有胚胎与配子因素、子宫因素、免疫因素、血栓形成倾向、其他因素（移植技术、肥胖、吸烟）所致。
治疗原则
1、配子与胚胎因素：染色体异常运用PGS；透明带过厚者人工削薄透明带；移植囊胚。
2、子宫因素：宫腔镜；输卵管积水手术处理；EMT注射GnRH-a3周期；子宫内膜薄口服阿司匹林、阴道放西地那非片、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）宫腔灌注。
3、免疫因素：甲泼尼松龙（美卓乐）和/或羟氯喹（纷乐）；淋巴细胞主动免疫治疗；免疫球蛋白；脂肪乳。
4、抗凝治疗：低分子肝素。
5、其他因素：改进移植技术；减重；戒烟等。
低分子肝素
排卵前后注射低分子肝素可促进子宫内膜下血液循环、增加子宫内膜厚度，改善胚胎植入环境，提高妊娠率。
反复种植失败的患者可以从LMWH获益，可能是由于LMWH抗凝的作用。LMWH通过硫酸肝素蛋白聚糖或肝素相关上皮生长因子，直接或间接作用于囊胚黏附子宫内膜上皮的过程，起到促进作用。
1、卵泡成熟日或取卵日开始皮下注射低分子肝素每天1支，排卵后14天确定未妊娠即停药；妊娠者注射至孕12周停药。
2、超促排卵前一天开始注射低分子肝素每天1支，直至验孕或取卵后12周。
免疫球蛋白
妊娠前开始使用IVIG治疗，减少卵泡液中肿瘤坏死因子-a（TNF-a）水平，改善Th1/Th2水平，提高卵子质量及卵子数量。此外，IVIG可能通过IgG与调节性T细胞表面CD受体相结合，介导CD免疫耐受信号，增强调节性T细胞数量，降低Th1/Th2比值。
1、受精卵移植前2～7天静脉滴注IVIG10g，1周后再静脉滴注10g。确定妊娠后每周静脉滴注10g，妊娠10～12周后每2～3周1次，至孕26～30周。
2、取卵前静脉滴注免疫球蛋白30g，待超声测到胎心后再次注射30g。
3、从移植日到移植后3天每天静脉滴注免疫球蛋白mg/kg，4天后若发现临床妊娠再补注1次。
脂肪乳
在超促排卵的第4天起，每天静脉滴注脂肪乳ml，连续7天，在测到尿HCG阳性时再输注7天。
十、早孕期子宫动脉血流指数升高
子宫-胎儿-胎盘循环灌注对胎儿生长发育起着重要作用，直接影响胎儿出生。胎儿妊娠早期双侧子宫动脉阻力指数（RI）平均值与胎儿出生体重呈负相关。同时还发现，存在妊娠早期子宫动脉舒张早期切迹，低出生体重儿发病率7.1%，较无切迹组（3.1%）高，这可能是由于子宫动脉频谱异常直接反映子宫-胎盘-胎儿循环灌注量降低，胎儿供氧及营养相对减少，可导致胎儿出生体重下降。
子宫动脉频谱可用于预测早发子痫前期的发生，而对晚发子痫前期无预测作用。妊娠早期子宫动脉存在舒张早期切迹、血流阻力参数值增高，将会造成胎盘慢性供血不足，导致子痫前期等不良妊娠结局。
在妊娠期高血压疾病患者中双侧子宫动脉仅搏动指数（PI）最低值高于正常妊娠者，故子宫动脉PI最低值可以更好的反映滋养细胞对子宫螺旋动脉的侵蚀程度，最适合应用于妊娠期高血压疾病的产前超声筛查中。低分子肝素可以降低子宫动脉血流阻力，改善子宫血流状态，增加子宫血流量，对胚胎发育有积极作用。
低分子肝素
每天皮下注射低分子肝素1-2支，直至血流明显改善、孕期保胎各项指标正常后可停药。
使用低分子肝素注意事项
LMWH皮下注射后半衰期为3～6h，在体内主要通过肾脏代谢，不通过胎盘，也不分泌于乳汁中，在妊娠期和产褥期都可安全使用。
1、副作用
①长期使用LMWH增加了产科出血、皮肤过敏反应和血小板减少风险。Greer等对例妊娠期使用低分子肝素钙的孕妇总结安全性及有效性，出血事件发生率1.98%，皮肤变态反应发生率为1.85%，血小板减少发生率为0.11%（其中无肝素诱导的血小板减少），骨质疏松发生率为0.04%。
用药过程中注意观察有无鼻衄、牙龈出血、皮肤粘膜出血等；定期监测相关凝血指标。
②长期使用LMWH，妊娠后的骨质丢失与妊娠生理性的骨质丢失没有差异。对于骨质疏松，通常可以合并使用钙剂预防。
③尽管国内外文献报道使用低分子肝素不影响肝肾功能，但笔者使用多年发现，过敏或鼻衄偶见，未发现血小板减少，但肝功异常相对常见。有1例患者每天注射低分子肝素1支，注射前肝功正常，7天后ALT大于。因此，使用低分子肝素前后必须查肝功，建议每3-4周复查D-二聚体、凝血功能、肝功能、血常规。
2、接受LMWH治疗的孕妇，一般在终止妊娠前24～72小时停药，至少在接受手术分娩前12小时停药才能实施局部麻醉，分娩后在硬膜外导管去除4小时后才能应用LMWH。
参考文献
[1]乔娟，张园，钟梅等．低分子肝素在子痫前期和复发性流产中的应用进展[J]．实用医学杂志，，29
（12）：-．
[2]齐莉，张晓莉，王晓非．羟氯喹联合低分子肝素及糖皮质激素治疗妊娠合并抗磷脂综合征效果分析
（J）．天津医药，年，42（10）：-．
[3]中华医学会血液学分会血栓与止血学组．易栓症诊断中国专家共识（年版）[J]．中华血液学杂志，
，33（11）：3-9．
[4]中华医学会风湿病学分会．抗磷脂综合征诊断和治疗指南[J]．中华风湿病学杂志，，15（6）：
-．
[5]陈建明主编．实用不孕不育诊断与治疗[M]．第1版，广州：广东科技出版社，，-．
[6]中华医学会妇产科学分会产科学组．复发性流产诊治的专家共识[J]．中华妇产科杂志，，51
（1）：．
[7]林其德主编．自然流产[M]．第1版，北京：人民卫生出版社：，9-19，-．
[8]陈建明，苗竹林主编．复发性流产[M]．第1版，广州：广东科技出版社，，3-47，-．
[9]中华医学会外科学分会血管外科学组．深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）[J]．中华外科杂志，
，50（7）：-．
[10]林建华，张建平，贺晶等．低分子肝素在产科中的应用[J]．现代妇产科进展，7，16（6）：-
．
[11]敖礼，尚涛．血栓前状态与子痫前期[J]．国际妇产科杂志，9，36（3）：-．
[12]殷茵，孙丽洲．子痫前期凝血状态评估及抗凝治疗[J]．实用妇产科杂志，，30（11）：-
．
[13]林雅真，胡继芬．重度子痫前期凝血预测指标的研究进展[J]．医学综述，，17（15）：-
．
[14]李晓菲，吴青青，马玉庆等．妊娠早期子宫动脉血流频谱与不良妊娠结局的相关性研究[J]．中华医学超
声杂志（电子版），，8（4）：-．
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